传奇私服1.80发布网灭鼠药能吃?还能治病? 法华林从毒药摇身一

撰稿 | Geronimo            编辑 | 化学加

导读

啮齿类动物老鼠数量众多并且繁殖能力强,为了降低老鼠对人类健康以及生产生活造成的危害,人们发明了诸多灭鼠方法。化学灭鼠主要通过引诱老鼠吃下有毒的化学物质达到灭鼠目的,在很长一段时间内发挥着不错的作用。你肯定想不到的是,灭鼠药竟然救过美国总统的命,却也可能是前苏联领袖斯大林死亡的罪魁祸首。今天就为大家讲述灭鼠药“华法林”如何从毒药摇身一变成为现代医学抗凝药的神奇故事。

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图 1 斯大林变态传奇私服葬礼(图片来源于网络)

一、斯大林之死

1953年3月1日,前苏联领袖斯大林并没像往常一样按时起床,就在前一晚斯大林和他的客人们在位于莫斯科郊外的庄园里进行了宴会,因此守卫对斯大林没按时起床并不意外,传奇私服65535更主要是守卫遵照了他的命令不得打扰其休息。

令人意外的是,斯大林一整天都没从房间出来,晚上十点钟,其中一个守卫终于鼓足勇气进入斯大林的房间时却发现他躺在地上已经是半昏迷状态,医生来后情况也没得到很大改观,斯大林仍然是无意识状态,右手臂和腿都处于瘫痪状态,显示出中风的症状。四天后,斯大林突然开始吐血不久就离世了,官方的检验报告表明斯大林死于脑溢血。

然而,并不是所有人都认可斯大林自然死亡的说法,关于其死于毒杀的说法从未断绝,但都没有确凿证据。现代内科医生根据斯大林的症状推测他可能死于一种名叫华法林(warfarin)的抗凝药物,它无色无味可用于治疗血栓,但如果使用不当也会造成出血。

二、奇怪的牧场流血

华法林的故事要从上世纪20年代讲起,当时加拿大和美国北部的很多牧场出现了一个奇怪现象:牛羊们在阉割或去角等小手术后伤口会流血不止,血液无法正常凝固而死去。为了探求引起牲畜流血的原因,加拿大兽医斯科菲尔德(Frank Schofield)展开了调查,最后发现霉变的牧草是罪魁祸首。三叶草气味独特,在北美长势良好,因此成为当地极佳的牲畜饲料。由于气候原因,那年农场主们囤积的牧草逐渐发霉变质,斯科菲尔德分别用新鲜牧草和霉变的牧草给兔子喂食,结果食用霉变牧草的兔子出现异常出血,据此他推断正是霉变的牧草导致牲畜的凝血功能出现障碍。他将这一发现称之为“三叶草病”并发表了相关论文,然而霉变的牧草中究竟什么成分引起牲畜出血仍然是未知之谜。

图 2 三叶草和美国牧场(图片来源于网络)

三、科学家“擒获真凶”

1933年,威斯康星州的一位农场主顶着暴风雪驱车带来了一头因出血不止死亡的母牛和一堆三叶草,他要请当地农业研究站的专家们帮忙拯救他的牧场。然而,当时兽医办公室的门已经关了,阴差阳错之下农场主来到了生物化学楼遇到了正在做植物药学研究的年轻科学家卡尔·保罗·林克(Karl Paul Link)。

在威斯康星校友基金会的资助下,林克结合此前斯科菲尔德的研究基础,开始与学生从霉变的三叶草中提取阻止血液凝固的神奇物质。历经多年努力,1940年林克终于从霉变的牧草中分离出了具有抗凝血作用的物质——双香豆素。他们发现,天然的香豆素并无毒性,在发霉的牧草中与霉菌作用被氧化为双香豆素,进而引起抗凝作用。

图 3 卡尔·保罗·林克(Karl Paul Link)

四、神奇的灭鼠药

老鼠生性警惕,一旦发现同类吃过某种东西之后立刻死掉,其它老鼠就不会再碰这种食物,这也为老鼠药的长期使用造成困难。1945年,林克因胸膜炎休假,那段时间他突发奇想:能不能将提取到的双香豆素用作灭鼠药,让老鼠死于内出血呢?于是,他对双香豆素的结构进行改造得到了具有更强抗凝作用的物质,由于此研究是由Wisconsin Alumni Research Foundation (WARF)威斯康星校友研究基金资助,再结合双香豆素类(coumarin)的后缀(-arin),华法林(warfarin)的名字就此诞生。

老鼠吃下华法林后由于其较迟缓的作用特点并不会立刻死掉,而是过段时间后因内出血而死,因此老鼠难以将食用华法林和死亡直接联系起来,于是鼠药能保持更长时间有效。鉴于此,在很长时间内,华法林都是颇受欢迎的灭鼠药。作为拥有华法林专利权的林克和威斯康辛校友基金会也因此获得了丰厚的回报。

图 4 华法林的结构及球棍模型

五、自杀事件促成抗凝药

1951年,一个美国大兵试图通过服用华法林结束自己的生命,然而接受维生素K的治疗后他竟然完全康复了,这一意外事件引起研究者们对华法林用于人体抗凝作用的极大兴趣。维生素K与血液凝固所需蛋白质的转译关系密切,作为谷氨酸γ位羧化反应的辅因子,还原态的维生素K 参与凝血因子的合成。因此缺乏维生素K,人体就不能产生足够的正常凝血因子,继而不能保证凝血反应正常进行。还原态的维生素K对凝血作用非常关键,被氧化的维生素K需要在还原酶作用下才能不断循环利用,华法林则通过抢占维生素K还原酶来干扰这一重要循环,进而妨碍凝血因子的生成达到新开仿逐鹿传奇私服抗凝作用。

许多病人由于疾病原因,血管内容易发生不正常的凝血,也就是大家熟知的血栓。血栓除了在原地堵塞血管影响供血,还可能脱落并随血流栓塞到其他部位。临床上正是通过抗凝药物来治疗和预防血栓。1954年,FDA正式批准华法林可以作为药物应用于人类,人类抗凝药物史上随之翻开了崭新的一页。

从“灭鼠药”到“抗凝药”并不仅仅是名字的转变,人们对其身份的转变仍然心存芥蒂。就在华法林获FDA批准后的一年,美国总统艾森豪威尔突发心梗,医生给其使用了华法林后使他转危为安。总统以身试药,也消除了人们心底的芥蒂,华法林逐渐走进寻常百姓家。

图 5 华法林药片

六、华法林——钢丝上的舞者

虽然华法林拯救了很多人的生命,但它也会造成致命的难以控制的出血情况。个体年龄、性别以及代谢状况和身体素质的差异导致华法林的用量也完全不同,这就使得华法林治疗如同行走钢丝一般,需小心翼翼保持平衡,才能达到安全治疗目的。

此外,华法林的药效还会受到包括阿司匹林、布洛芬、奥美拉唑等诸多药物和日常食物的影响。有些食物可增强华法林的抗凝效果,例如大蒜、芒果、鱼油等;而有些食物则会减弱华法林的抗凝效果,例如富含维生素K的食物菠菜、花菜、胡萝卜等。尽管华法林在临床用量上存在一定困难,世界卫生组织(WHO)仍将其列为有效且安全的抗凝药物,尽管新型抗凝药不断面世,但从未完全取代华法林在治疗血栓方面的重要地位。

图 6 华法林的合理使用

七、华法林的化学合成

华法林的结构与众多天然产物结构相比不算太复杂,因而关于其合成的文献报道也比较多。分析其结构不难发现,借助Michael加成反应,可以将分子“切断”为4-羟基香豆素1和不饱和羰基化合物2,前者作为重要的香豆素骨架衍生物,合成方法非常成熟,在此不再赘述。华法林分子具有一个手性中心,如何借助Michael加成实现其不对称合成吸引了众多研究者的兴趣。其中比较有代表性的是2009年四川大学冯小明课题组借助(L)-脯氨酸衍生的催化剂(A)实现了华法林高对映选择性合成(89% ee);随后2012年北京理工大学杜大明课题组传奇私服辅助工具发展了一种手性伯胺-磷酰胺双官能团催化剂(B)以高产率和对映选择性(99% yield和94% ee)实现了华法林的不对称合成。

图 7 华法林的“逆合成”分析示意图

八、结束语

华法林的传奇故事为我们揭示了科学研究从现象(牲畜出血死亡)到本质(双香豆素抗凝作用)、从实验室(发现双香豆素的化学结构并合成其衍生物)到实践(灭鼠药)及临床应用(口服抗凝药“华法林”)的一般规律。表面上看,华法林的发现貌似是许多偶然事件的堆叠,但偶然中总是存在必然,伟大的创新往往都是厚积薄发。最后笔者想说的是,科学研究是不断更新、进步的过程,路漫漫其修远兮。

参考资料

[1] 张路.华法林的发现史:从灭鼠药到救命药[J].协和医学杂志, 2018,9(02):190-192.

[2] Wardrop, Douglas, and David Keeling. “The story of the discovery of heparin and warfarin.” British Journal of Haematology 141 (2008): 757-763.

[3] Paul, Karl. “The discovery of dicumarol and its sequels.” Circulation 19 (1959): 97-107.

[4] Dong, Zhenhua, et al. “Organocatalytic enantioselective Michael addition of 4-hydroxycoumarin to α, β-unsaturated ketones: a simple synthesis of warfar最新热血传奇私服in.” European Journal of Organic Chemistry 30 (2009): 5192-5197.

[5] Dong, Juan, and Da-Ming Du. “Highly enantioselective synthesis of Warfarin and its analogs 悠悠传奇私服catalysed by primary amine-phosphinamide bifunctional catalysts.” Organic & Biomolecular Chemistry 10 (2012): 8125-8131.

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